ファーミラの連続生産技術（フロー合成）
連続生産（フロー合成）とは
製造プロセスが稼働している期間中，連続的に原料又はそれらの混合物を製造工程内に供給し、生産物を継続的に生産する方法
医薬品の連続生産を導入する際の考え方について (暫定案) [PMDA 2018]
連続生産は一連の2つ以上の単位操作で構成される統合プロセス
Quality Considerations for Continuous Manufacturing
- Guidance for Industry - DRAFT GUIDANCE [FDA 2019]
医薬品の連続生産
管理戦略により 連続生産で製造された製品が均質で 望ましい品質を有していることを保証することが必要
連続生産を導入するメリット
スライドでご覧いただけます。
医薬品開発の急速な短期間化
- 迅速審査
- 新型コロナウイルス関連の緊急使用許可
開発期間の短縮
- スケールアップ不要
- 開発コスト削減
- 製造法開発期間の短縮
スケールアップR&D費用、
試製バッチ費用、原料費、
申請安定性試験費用、
技術移転費用等の削減
国内医薬品の安定供給確保
- 抗菌剤国内安定供給
- グローバルサプライチェーンの見直し
- 米国含む各国で同様の動き
フレキシブルな生産体制
- 製造コストの削減
- 原薬の安定供給
- 柔軟な生産量の調整
医薬品品質に関する規制強化
- ICH※1M7（変異性不純物）
- ICH Q3D（元素不純物）
精密な品質管理・保証
- PAT※2ツール、RTRT※3の適用によるオンラインの品質管理
スケールアップによる変動
リスクの回避
作業者保護、環境保全
- 高薬理活性原薬の増加
- 省エネルギー、CO2排出量削減
環境負荷低減
- 製造の自動化、製造ラインのコンパクト化
- 高効率な製造による各種廃棄量の削減
※1 ICH：医薬品規制調和国際会議
※2 PAT：Process analytical technology
※3 RTRT： Real time release testing
連続生産とバッチ生産の比較
| バッチ生産 | 連続生産 | |
| 原材料の投入/生産物の回収 |  ■原料を全量または分割して非連続的に製造設備に投入 ■操作完了後，生産物が一斉に取り出される |
 ■原料又は混合物を連続的に製造工程内に投入 ■製造後の生産物を連続的に取り出す |
| 作業員の介入 | あり（単位操作毎にスタート/ストップ） | なし（単位操作を連結し，次工程へ自動的に移行） |
| 品質管理 | 工程パラメータ管理，工程管理試験，Real time release testing，規格試験等 | 左記に加え，In line試験結果に基づく一定時間内の不良品排除等 |
| スケールアップ | スケール毎の検証作業が必要 | 開発時の機器を実生産スケールと合わせると，検討効率化が可能（→速やかな実生産化が可能） |
| 生産施設面積 | 広い | 狭い |
| 手法の選択背景 | 基礎化学品と比較すると，大量生産の必要性が低く，高収益性であるため，バッチ生産で事足りていた | 医薬品の低コスト化・品質向上要求の高まりに合わせ，導入されるようになってきた |
| 製造量 | 仕込量 x バッチ数 | 製造速度 x 時間 |
ファーミラの連続生産の特徴
原薬品質に対する影響の大きい単位操作である、反応・晶析の技術開発に注力
- 光反応、特殊反応、水添反応などのフロー合成、連続製法への適用
- 連続晶析の適用
ー 結晶多形および結晶粒径の制御、粉砕工程の省略
ー 再現性のある高度な品質制御 - 製造能力：0.02～0.1㎏/h
連続生産を適用した製造フロー（バッチと連続のハイブリッド製造）
装置・技術の一例
フロー反応装置
Syrris Asia
（フロー反応検討装置）
Vapourtec
（フロー反応検討装置）
